בגלל הפוטנציאל לשימוש לרעה ולהתמכרות להן, תרופות מרשם רבות קוטלגו על-ידי מנהל התרופות האמריקני באותה הקטגוריה של אופיום וקוקאין. אלה כוללות ריטלין ודקסדרין (ממריצים), ומשככי הכאבים אוקסיקונטין, דמרול ורוקסנול.
סמי רחוב לא חוקיים רבים היו בשימוש או ניתנו כמרשם בעבר על-ידי רופאים או פסיכיאטרים, אבל מאוחר יותר הם נאסרו לשימוש כאשר כבר לא ניתן היה להתעלם מהעדויות על התוצאות המזיקות שלהם. דוגמאות לכך הם הרואין, קוקאין, אל-אס-די, מטאמפטמין ואקסטזי.
שימוש יתר בתרופות במרשם יכול להיות אפילו מסוכן יותר מהשימוש בסמים המיוצרים באופן לא חוקי. ההשפעה החזקה של כמה מהסמים הסינתטיים (מיוצרים באופן מלאכותי) הזמינים לרכישה כתרופות מרשם יוצר סיכון גבוה למנת יתר. זה נכון במיוחד לגבי אוקסיקונטין ומשככי כאבים דומים, שבהם מספר מקרי המוות כתוצאה ממנת יתר הוא יותר מפי שתיים מאשר היה לפני 5 שנים.
הרבה אנשים לא מבינים שהפצה ומכירה של תרופות מרשם (שלא על-ידי רופאים) הן סוג של סחר בסמים והן לא חוקיות באותה מידה כמו מכירת הרואין או קוקאין, ומלוות בקנסות כבדים ובעונשי מאסר. כאשר הסחר בסמים מסתיים במוות או בנזק גופני חמור הסוחרים עלולים לקבל מאסר עולם.